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        為什么無動物源性?—輪狀疫苗病毒事件

        首頁    新聞動態    為什么無動物源性?—輪狀疫苗病毒事件

        摘要:輪狀病毒感染性腹瀉是嬰幼兒急診和死亡(除呼吸道感染之外)的第二位病因,目前尚無有效的治療藥物。而輪狀病毒疫苗是預防輪狀病毒感染最經濟有效的手段。在疫苗的質量控制中,外源因子是重要的檢測指標。在2010年,葛蘭素史克和默克世界兩大疫苗生產廠商所生產的 RotarixRRotaTeqR中,均檢出有外源因子——豬圓環病毒(PCV)。這是繼腸套疊事件之后,輪狀病毒疫苗的安全性問題再度成為衛生領域關注的焦點。本次事件中所產生的焦點問題包括 PCV  DNA 的來源、PCV 對人類是否致病、疫苗中是否存在完整的 PCV  DNA序列和病毒樣顆粒、口服疫苗后能否造成人類的感染等安全性問題。GSK公司推測其來自于細胞傳代所用的豬源性的胰酶。在疫苗細胞基質制備中胰酶是常用的原料,這對采用細胞基質生產的疫苗的安全問題帶來了更多的困惑,同時,公認的檢測方法和標準品需要繼續完善。

        近十年來,國內、歐洲、印度的重組胰島素、疫苗研發和生產、干細胞培養企業都相繼開始換用重組胰蛋白酶,我國藥典委員會也委托上海雅心生物技術有限公司開展2020年版《中國藥典》中重組胰蛋白酶標準的制定工作,上海雅心是2020版重組胰蛋白酶藥典標準制定的承辦單位,也是國家重組胰蛋白酶標準品的提供單位。重組豬胰蛋白酶是由重組大腸桿菌表達生產,氨基酸序列與豬胰腺來源的胰蛋白酶完全一致,具有與動物源性豬胰蛋白酶相同的酶學性質,可替代豬胰腺來源胰蛋白酶應用于各種生物技術過程中。

         

         

        2010 3 月,Victoria 等利用宏基因組學和微生物基因組學技術,對包括口服脊髓灰質炎疫苗、 風疹病毒疫苗、麻疹病毒疫苗、黃熱病病毒疫苗、水痘病毒疫苗、2種輪狀病毒疫苗及麻疹風疹流行性腮腺炎聯合疫苗在內的8種減毒活疫苗的檢測中發現,在葛蘭素史克公司(GSK)生產的輪狀病毒 Rotavirus,RV)疫苗 Rotarix 中存在 1 型豬圓環病毒(Porcine circovirus,PCV)的DNA片段。與此同時,FDA 2010322日發布消息稱在Rotarix中檢出了外源性病毒成分,因此,建議暫時停止使用該疫苗。

         

         1.輪狀病毒疫苗及豬圓環病毒

         

        現在全球已經批準上市的輪狀病毒疫苗包括葛蘭素史克(GSK)的 Rotarix、默克 Merck)的 RotaTeq,蘭州生物制品研究所有限責任公司生產的口服輪狀病毒減毒活疫苗(Lanzhou lamb rotavirus vaccine,LLR)僅在中國使用。3種輪狀病毒疫苗的銷售量大,使用的地區范圍廣,因此,該疫苗污染存在廣泛的社會影響和安全隱患。

         

        PCV 是一種無包膜的單鏈環狀 DNA 病毒,呈正二十面體,直徑約 20 nm,基因組大小約為1760 nt,包括兩個主要的開放讀碼框(ORF)。PCV最早被發現于傳代豬腎細胞(PK-15)。PCV 分為 PCV1 PCV2 兩型,具有致病性的PCV2與目前認為無致病性的 PCV1的基因同源性僅為 76%,但基因組結構非常相似。包括人、鼠、牛、豬等多種哺乳動物體內均能檢測到 PCV 抗體,但PCV對這些動物的致病性尚未確定。

         

         2. PCV 的檢測及應對原則

         

        美國 FDA 采取積極措施應對該突發事件。在暫停使用 Rotarix 之后,建議美國 Merck 公司篩查其生產的輪狀病毒疫苗 RotaTeq,初步結果顯示,RotaTeq 中存在豬圓環病毒 1 型和2型的 DNA片段(疫苗液經20 倍濃縮后檢出,原液中 PCV DNA片段單位含量接近檢測限),該結果也得到了FDA 的證實。在收集了更多的信息并進行了內部實驗之后,2010 5 7 日,FDA 與疫苗及相關生物制品咨詢委員會(Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee)召開會議,共同研討此次污染事件。會議介紹了 PCV 意外檢出的背景情況,認為現在尚無證據證明 PCV 對人類具有致病性,并討論了 PCV 的存在對Rotarix和RotaTeq 的使用造成的風險和應對的措施。此次 PCV1 的檢出(不止是針對 PCV1)也提示現有的傳統檢測技術已不能滿足生物制品檢測的需要。對于人用病毒疫苗生產中所用的細胞介質、 病毒毒種和其他生物原料的分析檢測,現已有一些尚未應用的高級分析檢測方法,會議也對這些方法的實際應用提出了建議。2010 年 5 月 14 日,FDA 更 新了該事件的后續報道,將“暫停使用 Rotarix”的建議修改為“建議臨床重新使用 Rotarix,繼續使用 RotaTeq”。修改的依據有三點:

        ① GSK 和 Merck兩公司均有良好的安全記錄,并進行過大量的臨床試驗;

        ②尚無證據表明 PCV 可對人類安全造成危害;

        ③使用輪狀病毒疫苗帶來的益處遠高于PCV 存在造成理論上潛在的危害。

         

        FDA 和廠商將繼續深入調查并評價各方檢測結果。 在中國,中國食品藥品檢定研究院(National Institutes for Food and Drug Control,NIFDC)獲悉此次事件后,及時建立和完善了 PCV 檢測技術,對注冊檢定留樣的 2 批 Rotarix 和 RotaTeq 進行了檢測,也證明了 Rotarix 中 PCV1  DNA 的存在。應 WHO邀 請,NIFDC 專家于 2011 年 5 月 18 日,赴美國馬里蘭州巴爾的摩參加了 WHO 關于生物制品中發現外源因子污染后的風險評估指導原則(草案)修訂專家會,并作了題為《我國生物制品中外源因子檢測與控制現狀》的專題報告。隨后于 5 月 19 日至 5 月 21 日,應邀參加了國際生物制品標準化協會(International Alliance for Biological Standardization,IABS)召開的關于外源因子檢測新技術和風險評估的學術研討會。

         

         3.重組胰蛋白酶替代動物源性胰蛋白酶用于生物制藥中

         

        近十年來,國內、歐洲、印度的重組胰島素、疫苗研發和生產、干細胞培養企業都相繼開始換用重組胰蛋白酶,我國藥典委員會也委托上海雅心生物技術有限公司開展2020年版《中國藥典》中重組胰蛋白酶標準的制定工作,上海雅心是2020版重組胰蛋白酶藥典標準制定的承辦單位,也是國家重組胰蛋白酶標準品的提供單位。重組豬胰蛋白酶是由重組大腸桿菌表達生產,氨基酸序列與豬胰腺來源的胰蛋白酶完全一致,具有與動物源性豬胰蛋白酶相同的酶學性質,可替代豬胰腺來源胰蛋白酶應用于各種生物技術過程中。

         

         

         

        2019年12月5日 09:55
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